癌症免疫療法浪潮 一年330億美元的PD-1抑制劑大海嘯！

免疫檢查站抑制劑(checkpoint inhibitors)

曾被權威Nature雜誌選為2013年度科學突破之最的癌症免疫療法，第一個是在2011/03/25通過美國FDA審查上市的，美國必治妥施貴寶公司的YERVOY^®(ipilimumab)，獲准使用於無法手術或已經轉移的黑色素瘤病人。第二是小野製藥(Ono Pharmaceutical)的OPDIVO^®(nivolumab)， 於2014/07/04在日本獲得全球第一張生產與銷售藥證，准許用於無法以切除治療的黑色素瘤患者。

YERVOY^®(ipilimumab)是CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte Antigen 4)抑制劑，OPDIVO^®(nivolumab)則是 PD-1 (Programmed cell death-1)抑制劑，兩者都是作用在患者體內T淋巴球表面特定接受器的單株抗體，使得T淋巴球不會被癌細胞蒙蔽而能持續獵殺癌細胞。但是小野製藥的全球合作夥伴必治妥施貴寶，卻未能在美國領到第一個PD-1抑制劑上市許可；在美國第一個上市的PD-1抑制劑是美國默克藥廠（Merck, MRK-US）(Merck，在台灣為MSD默沙東藥廠)的KEYTRUDA^®(pembrolizumab)，於2014/09/04通過美國FDA審查^[1]，用於已接受過YERVOY^® (ipilimumab)或BRAF抑制劑(vemurafenib、dabrafenib )治療但無效的黑色素瘤患者。YERVOY^®(ipilimumab) 、OPDIVO^®(nivolumab) 、KEYTRUDA^®(pembrolizumab)三者同屬於全新的藥品類別：免疫檢查站抑制劑(immune checkpoint inhibitors)。

PD-1抑制劑藥效顯著，藥價易漲難跌！

不過OPDIVO^®(nivolumab)在美國上市的時間也沒有落後太多；2014/12/22美國FDA批准OPDIVO^®(nivolumab)上市，比預定通過審查的時間足足提早了三個月；准許使用的適應症則是與KEYTRUDA^®(pembrolizumab)完全相同^[2]。黑色素瘤(melanoma)是美國最常見的癌症之一，排名在乳癌、前列腺癌、肺癌、結直腸癌、膀胱癌之後^[3]，每年新增病例約占美國新癌症患者的5%；估計2014年全美有76,100位黑色素瘤新病患，以及9,710人死於黑色素瘤；2015年則約有73,870新病患，以及9,940人死於黑色素瘤。

根據2011年的盛行率統計，全美約有96萬人罹患黑色素瘤，其中4%屬於預後最差的已轉移病例，5年存活率只有16.1%。2011〜2014年美國FDA通過七項黑色素瘤新藥的上市申請，其中六種是使用於無法手術切除或已轉移的嚴重黑色素瘤病患(2011：ipilimumab、vemurafenib；2013：dabrafenib、trametinib；2014：pembrolizumab、nivolumab)；這當中就包含了目前全球僅上市的三種免疫檢查站抑制劑。除了YERVOY^®(ipilimumab)每三個星期注射一次、一個療程總共注射四次的訂價約12萬美元之外，KEYTRUDA^®(pembrolizumab)與OPDIVO^®(nivolumab)的訂價無巧不巧都是一個月12500美元(一年15萬美元)！然而，全球製藥巨擘之間的PD-1抑制劑競賽，現在才剛剛開始！

全能的抗癌藥PD-1抑制劑

癌症免疫療法的特色，在於增強患者本身的免疫T細胞獵殺癌細胞的能力；換句話說，這種PD-1抑制劑所能治療的癌症種類，遠不止於黑色素瘤一項。目前在全球進行的OPDIVO^®(nivolumab)臨床試驗，治療目標包括非小細胞型肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、胃癌、結直腸癌、白血病等等，有單獨使用OPDIVO^®(nivolumab)、也有併用其他治療方法的，林林總總數十項臨床試驗。KEYTRUDA^®(pembrolizumab)的全球臨床試驗計畫也不惶多讓；除了與OPDIVO^®(nivolumab)目標相同的前述幾種癌症，KEYTRUDA^®(pembrolizumab)的臨床試驗計畫還包括了膀胱癌、乳癌、多發性骨髓瘤、胰臟癌、前列腺癌、賁門腺癌、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、胸腺癌等眾多標的。

但是對這些生產抗癌藥的國際大藥廠而言，哪一項才是他們的最愛？根據最近一次的全球性癌症調查報告，全世界最常見的癌症是肺癌，估計2012年度新增肺癌病例達180萬人，死亡人數亦高達160萬人^[4]！單就美國而言，肺癌雖然不是發生率最高的癌症，卻是死亡人數最多的；估計全美因肺癌死亡人數每年近16萬人，相當於癌症死亡率第二名到第五名的死亡人數總和^[3]！

所向披靡！連死神肺癌也低頭！

由於治療選擇的明顯差異，肺癌的種類一般先區分為小細胞肺癌(10〜15%)與非小細胞性肺癌(85〜90%)；後者包括肺腺癌(40%)、鱗狀細胞肺癌(25〜30%)、大細胞肺癌(10〜15%)等等^[5]。雖然OPDIVO®(nivolumab)在美國本土的上市時間落後給KEYTRUDA^®(pembrolizumab)，但是卻在拓展適應症的臨床試驗與申請登記方面拔得頭籌，而且還是兵家必爭之地的肺癌！

第二期臨床試驗(CheckMate-063)中，接受OPDIVO^®(nivolumab)做為第三線治療的117位嚴重鱗狀細胞肺癌患者，一年存活率達到41%，比過去接受第三線化學治療的一年存活率只有5.5〜18%明顯高出許多。第三期臨床試驗(CheckMate-017)，272位已接受過化學治療但無效或已轉移的非小細胞性肺癌患者，隨機分配接受OPDIVO^®(nivolumab)或Docetaxel(在台灣的商品名是剋癌易，俗稱歐洲紫杉醇，可用於非小細胞性肺癌的第二線或第三線化學治療)；試驗中接受OPDIVO^®(nivolumab)的患者平均多存活了3.2個月，由於療效顯著使得這臨床試驗提早結束。數據於2014年12月底出爐後，必治妥施貴寶隨即宣布已向美國FDA申請增修OPDIVO^®(nivolumab)治療非小細胞性肺癌的適應症，美國FDA也已給出明確的日期，最遲於2015/06/22會做出決定。

出乎意料之外的是，美國FDA再次針對OPDIVO^®(nivolumab)送出大禮：2015/03/04美國FDA宣布，准許美國OPDIVO^®(nivolumab)使用於化學治療無效或復發的鱗狀細胞肺癌，比預定時間又足足提早了三個多月^[6]；據說美國FDA從收件到通過審查只用了四天！

一年330億美元的大海嘯！誰將站在浪頭上？

第二期臨床試驗(CheckMate-063)中接受OPDIVO^®(nivolumab)的患者，有12%因藥物副作用而需停藥；出現嚴重(Grade 3/4)藥物副作用的比例約17%，其中最常見的是疲倦(4.3%)、肺發炎(3.4%)、腹瀉(2.6%)。相較於傳統第二線、第三線化學治療的毒性與副作用惡名昭彰，由於PD-1抑制劑的藥物副作用和緩、藥效全能，花旗集團（CitiGroup, C-US）(Citigroup) 早在2013年就看好所有免疫檢查站抑制劑的銷售數字，未來可達每年240億美元，並指出癌症免疫療法將在十年內取代60%的抗癌治療^[7]。

然而在OPDIVO^®(nivolumab)獲准使用於肺癌之後，MorningStar最新分析報告預測，免疫檢查站抑制劑的市場將在2022年之前達到每年330億美元^[8]；受益於第一個獲准使用於肺癌，必治妥施貴寶的OPDIVO^®(nivolumab)將佔有37%的市場，超過每年100億美元！美國默克預計在2015年中才會送件申請，擴增KEYTRUDA^®(pembrolizumab)的適應症用於非小細胞性肺癌；估計至少將落後OPDIVO^®(nivolumab)半年，反映在未來的市佔率預估是26%。但也有分析師持不同的看法；以KEYTRUDA^®(pembrolizumab)的臨床試驗計劃來看，未來准予使用KEYTRUDA^®(pembrolizumab)的適應症應該比OPDIVO^®(nivolumab)更多更寬，誰是市場龍頭還很難說。

至於同類藥的第三、第四名：羅氏大藥廠(Roche)的MPDL3280A與阿斯特捷利康製藥(AstraZeneca)的MEDI4736，目前皆未完成第三期臨床試驗，最快也要在2016年後才可能上市；未來的市佔率可能是21%以及16%。基於先上市先贏，除了第一波的必治妥施貴寶、美國默克，以及第二波的羅氏、阿斯特捷利康，後續上市的其他PD-1抑制劑預期將很難再瓜分前浪的市場。

References:

[1]. FDA approves Keytruda for advanced melanoma—First PD-1 blocking drug to receive agency approval. (Sep. 4, 2014). Retrieved from http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm412802.htm

[2]. FDA approves Opdivo for advanced melanoma. (Dec. 22, 2014). Retrieved from http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm427716.htm

[3]. Common cancer types. (Jan. 26, 2015). Retrieved from http://www.cancer.gov/cancertopics/types/commoncancers

[4]. Global Cancer Statistics. (Feb. 2, 2015). Retrieved from http://www.cdc.gov/cancer/international/statistics.htm

[5]. Lung Cancer (Non-Small Cell). (Mar. 4, 2015). Retrieved from http://www.cancer.org/cancer/lungcancer-non-smallcell/detailedguide/non-small-cell-lung-cancer-what-is-non-small-cell-lung-cancer

[6]. FDA expands approved use of Opdivo to treat lung cancer. (Mar. 4, 2015). Retrieved from http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm436534.htm

[7]. Baum A.S. (Jun. 26, 2013). Immunotherapy – The Beginning of the End for Cancer. Retrieved from https://www.citivelocity.com/citigps/OpArticleDetail.action?recordId=209

[8]. Staton T. (Mar. 4, 2015). The PD-1 wave? Report says it’s a $33B tsunami, with BMS surfing for first place. Retrieved from http://www.fiercepharmamarketing.com/story/pd-1-wave-report-says-its-33b-tsunami-bms-surfing-first-place/2015-03-04