大分子藥物

大分子藥物顧名思義即是指分子量較大的藥品，利用生物技術以微生物、植物及動物細胞等製造出產品，可治療體內因缺乏這類蛋白質而衍生的疾病，故又稱為生物製劑 (Biologics)及蛋白質藥 (Protein drug)。第一個生物製劑是在1921年發展出來的，是由狗的胰臟分離出胰島素的分子，用以治療先天性糖尿病。接下來在1973年由Herbert Boyer和Stanley Cohen研發出DNA重組技術，將人類基因插入至細菌基因內，藉由細菌快速繁殖的特性，提供了非人類物種幫忙生產人類蛋白質的技術。到了1984年才發展出製造單株抗體的能力，屬於非常新興的醫療技術。

生物製劑由於具有專一辨識性，在治療上較不會有系統性毒性問題，目前多應用於治療貧血、癌症、自體免疫性疾病等，是新一代病患的福音。而因生產技術困難，大分子藥物的價格約是傳統化學治療藥物價格的二十倍！甚至有的藥品治療一年費用高達四十萬美元。例如：Trastuzumab ( Herceptin, 賀癌平) 是一種單株抗體用藥，臨床上使用於乳癌的治療，每瓶注射劑高達六萬多元，預估每位早期乳癌患者持續治療一年的藥費需要80萬元。

美、歐、日等成熟市場為生物製劑的主力市場，三者共佔 81%，隨著新興國家的經濟改善以及對生物技術的重視，未來生物製劑將在新興國家快速成長。

大分子藥物分類

生物製劑包括了經由基因工程或細胞培養技術製造而得的蛋白質、胜肽及其衍生物，其分類如下表所列，因具高水溶性，因此較易被製成各種液態藥劑，如：口服液及針劑等。早期的生技藥物主要為血球生成素、胰島素等人體本來就有的蛋白質，而近代大分子藥物指的是人工設計出來的單株抗體藥物。

其中以單株抗體藥物最有競爭力，據IEK估計，目前單抗相關藥物的市場總值約655億美元（約占整體生物製劑4成），近年市場成長率都維持在10％左右，預估2016年全球10大暢銷藥都將被單株抗體藥物佔領！單抗藥品具有優越的專一性，可以集中攻擊癌細胞而不致於傷害正常細胞，亦可以攜帶抗癌藥物到達腫瘤標的，降低目前抗癌藥物專一性不佳所造成的嚴重副作用，是極具潛力的標靶治療工具！相較於傳統的化學治療所形成的嚴重副作用，單抗藥品藥效直接、副作用低，但平均一個療程以萬元美金起跳。

大分子藥物專業代工廠 (俗稱蛋白質廠)

大分子藥物開發及商品化必須經過初期的研究，如基因選殖、表現及培養條件)；中期的製程放大及開發，如生產株的最適化培養、純化；以及後期的臨床試驗。完成後再經由衛生主管機關查驗登記核准後，才能上市銷售。

提供大分子藥物生產的公司稱為蛋白質廠，目前生物製劑的生產大多是利用人工基因重組，植入細菌 (例如：大腸桿菌)、酵母菌或哺乳動物細胞內，再以生物反應器生產蛋白質藥物。若是使用不同的基因改良就可以產生不同的蛋白質)。

生物反應器（Bioreactor）是在體外進行生化反應的裝置系統，是一種生物功能模擬機，可分為細菌基因工程、細胞基因工程及轉基因動植物生物反應器。細菌基因工程產物往往不具備生物活性，必須經過糖基化、羥基化等一系列修飾加工後才能成為有效的藥物，而細胞基因工程又因為哺乳動物細胞的培養條件要求苛刻、成本太高而限制了規模生產。轉基因動物生物反應器克服了前面兩者的缺陷，還具有產品質量高、容易提純的特點，成為目前大家關心的焦點。

一般臨床用的單株抗體藥物以20公升的生物反應器生產即可，上市的單株抗體藥物則需用到200公升的大型反應器生產。由於生產過程需要高度的無菌工廠、發酵槽、複雜的純化過程以及專業技術能力，使得此種生產方式的製造成本相當昂貴，據統計，須耗時4至5年的時間方能完成建構出完整的生產設施並取得生產核准，成本約需美金1.5~5億美元間，此即生技藥品價格居高不下的原因之一。

全球蛋白質藥廠產能不足

生物製劑的生產製程、複雜度及品管要求皆較傳統小分子化學藥物要高，因此，自從有蛋白質藥物以來，『產能』一直被看作是市場發展受阻的主要原因。以上面所介紹的轉殖動物製藥工廠為例，面臨的挑戰有大規模動物飼養的生產管理：150隻以上的轉殖動物，及基因轉殖產量過少：每公升牛奶不到1克，但預估市場年需求會成長至總量一公噸以上。這些都是目前生技產業欲商業化量產必須解決的問題。例如：Immunex因Enbrel的產能不足以供應市場需求，使其在2001年至少減少了2億美元的營收！

產能不足的解決方案之一就是尋找生產蛋白質藥物的替代方法，另外也可委託生產製造生物藥劑的專業外包公司 (Contract Manufacture Organization, CMO) 以降低生產風險。數據顯示目前全球生物技術藥的產能離實際需求量還差3倍多，也就是說提高4倍才能滿足生產的實際需求。

生物技術產業被譽為21世紀的明星產業，我國政府近年來也將生技產業列為國家重點發展的目標之一！全球大分子藥物具代表性的公司有羅氏 (Roche)、賽諾菲 (Sanofi)和安進（Amgen, AMGN-US） 。大型製藥業為了擁有足夠的產品線，陸續以併購的方式取得新藥與更新技術資源，例如：安進收購癌症治療藥物生産商Onyx Pharmaceuticals就是2013年的指標案例，如何解決蛋白質藥廠產能不足的問題也是個決定市場的重要關鍵。2004 年生物製劑在全球前百大藥品中市場值只佔17%，在 2011年達到 34%，預估在2018年百大藥品中將達到 49%，與小分子藥物均分天下！