壞膽固醇一針搞定！？

2014/02/03美國藥廠吉利德(Gilead Sciences)公布了2014第四季與全年度營收；拜高貴的C肝新藥SOVALDI® (sofosbuvir)所賜，全年營收從2013年的112億美元，一舉倍增至249億美元^[1]！單就營收而言，吉利德已經躋身全球前十大藥廠之列！而在2014年10月才上市的另一C肝新藥HARVONI® (ledipasvir/sofosbuvir)，與SOVALDI® (sofosbuvir)在第四季總共賣出67億美元；光是這兩項新藥就為全年營收貢獻了152.5億美元。

然而，吉利德對2015全年營收僅保守地預估為260〜270億美元；市場分析師與觀察家猜測，為了與亞培公司(AbbVie)的C肝新藥VIEKIRA PAK™爭奪市場，SOVALDI與HARVONI對醫療保險公司或藥物供給管理公司的讓價大約是30%〜40%，或甚至更高^[2]。

一個療程要價八、九萬美元的SOVALDI與HARVONI，儘管折扣高達30%〜40%，還是非常昂貴！過去從未有藥廠將常見疾病的用藥，定價定得如此之高，而且慢性C型肝炎既不是癌症或重大傷病、也不是罕見疾病，多數個人醫療險應該都沒有給付！SOVALDI與HARVONI的訂價爭議仍在市場上震盪不已，各界紛紛猜測會不會有其他藥廠跟進；其中最常被提及的，就是預定於2015年第三季上市的降血脂新藥：PCSK9抑制劑Alirocumab與Evolocumab。

心臟疾病與腦血管疾病，是台灣地區除了癌症之外最常見的死亡原因，而血中的膽固醇過高，則會直接提高心臟疾病與中風的機率；尤其是壞膽固醇低密度脂蛋白(Low density lipoprotein cholesterol, LDL-C, “Bad cholesterol”)。根據WHO的資料，缺血性心臟病中有1/3是因為血中的膽固醇過高所引起^[3]；全球每年死於心臟病、中風等等心血管疾病的人數已超過1700萬人，預計到2030年將提高到每年2300萬人以上^[4]。

高血脂的原因很多，其中一小部分是屬於遺傳疾病：家族性高膽固醇血症(Familial hypercholesterolemia, FH)是一種體染色體顯性遺傳疾病，基因變異最常見於低密度脂蛋白受體(Low density lipoprotein receptor, LDLR)的基因，其次是脂蛋白元B100 (Apolipoprotein B100, APOB)的基因。2003年法國的研究學者報告，兩個各別患有家族性高膽固醇血症的家族，患者身上都沒有任何LDLR或APOB的基因異常，但是在PCSK9基因上發現突變^[5]；基於這個重大發現，後續研究發掘出PCSK9蛋白質調控膽固醇代謝的機制。

正常情況下，肝細胞表面的LDLR與血中的LDL-C結合後，一起進入肝細胞中代謝，LDL-C被清除之後，LDLR會被回收，再回到肝細胞外表面；血中膽固醇濃度高低，與肝細胞表面的LDLR數量有直接關係，LDLR越多，血中LDL-C越低。PCSK9蛋白質能在細胞外與LDLR結合，使LDLR與LDL-C進入肝細胞後被一起分解，藉此維持LDLR的數量平衡。PCSK9基因突變後，基因本身或其產物的活性異常增加，造成肝細胞外表面的LDLR數目顯著減少，因而使血中的LDL-C大增。

此後陸續有許多報告發表PCSK9活性異常增加的基因突變(gain-of-function mutations)，確認PCSK9基因突變也是家族性高膽固醇血症的成因之一。LDLR基因變異的發生率約1/500，APOB或PCSK9基因異常的發生率各約1/2500^[6]；以此推估，台灣地區約有六、七萬人屬於家族性高膽固醇血症的患者，但大多數並未得到正確基因診斷

有趣的是2005年時，美國的學者在某些血中LDL-C濃度長期偏低的研究對象身上，發現特定的PCSK9基因異常^[7]，這種使PCSK9基因本身或其產物活性降低的基因突變(loss-of-function mutations)，能導致肝細胞外表面的LDLR數目增加，進而使血中LDL-C濃度降低。這位任職於德克薩斯大學達拉斯西南醫學中心的學者，在2006年於著名的新英格蘭醫學雜誌(NEJM)發表了更大規模的檢測研究結果：3363位非裔美國人當中有2.6%帶有PCSK9基因異常，他們的血中LDL-C濃度平均降低了28%，罹患冠狀動脈心臟病的風險機率下降了88%；9524位白種美國人中有3.2%帶有PCSK9基因異常，血中LDL-C濃度平均降低了15%，罹患冠狀動脈心臟病的風險機率則是下降了47%^[8]。

這篇報告無疑讓生技製藥產業看見了全新的方向：只要抑制PCSK9就能降低LDL-C、成功治療高血脂！業界主導的研究，嘗試過各種不同方法，去抑制PCSK9的基因表現或其產物的正常功能；其中進展最快的是針對PCSK9蛋白質的單株抗體(Monoclonal antibody, mAb)：美國安進（Amgen, AMGN-US）開發的Evolocumab、以及法國賽諾菲藥廠(Sanofi)與美國雷傑納隆藥廠(Regeneron)合作開發的Alirocumab，目前已完成大多數的第三期臨床試驗，並已送交美國FDA審查。

當前降血脂的第一線用藥是他汀類(Statins)藥物，例如著名的暢銷藥Lipitor^®立普妥^®、Crestor ^®冠脂妥^®等等；Statins可抑制肝臟合成膽固醇、增加LDLR的數量與活性，有效降低血中的壞膽固醇LDL-C與總膽固醇；Statins已被證實能有效降低心血管疾病的發生率與死亡率。但根據統計，只有不到半數的Statins服用者能達到降低LDL-C的目標值，Statins對家族性高膽固醇血症患者的效果也較差；除此之外，雖然嚴重的副作用不常見，但是粗略估計有5〜10%的Statins服用者會出現耐受性問題而必須停藥。

Alirocumab與Evolocumab是利用人類基因重組的單株抗體(Monoclonal antibody, mAb)，能在細胞外與PCSK9蛋白質結合，使PCSK9蛋白質無法再與低密度脂蛋白受體(LDLR)結合，LDLR與血中的LDL-C結合進入肝細胞代謝後，就不會被一起分解，能再回到肝細胞外表面；藉此提升肝細胞外表面的LDLR數量，清除更多LDL，降低血中的壞膽固醇。已公布的第三期臨床試驗結果顯示，每兩周一次皮下注射Alirocumab 75mg，能在24周後將LDL-C降低一半；每二周一次皮下注射Evolocumab 140mg或每四周一次皮下注射Evolocumab 420mg，也有類似的明顯效果。

雖然Alirocumab與Evolocumab在其臨床試驗當中，發生副作用的比例與安慰劑相當，然而長期使用下的有效性與安全性目前還沒有累積足夠資料；另一方面，縱使這類PCSK9抑制劑能顯著降低血中的LDL，但是否也能同樣大幅度地降低心血管疾病的發生率與死亡率，目前亦無法得知。從臨床試驗的設計看來，除了家族性高膽固醇血症患者之外，PCSK9抑制劑應該不會取代第一線用藥的Statins；但可以肯定的是，單株抗體的研發與製造成本，絕對會直接反映在售價上！

在競逐PCSK9抑制劑第一個上市的比賽過程中，原本安進的Evolocumab一直居於領先地位，甚至第一個送件至美國FDA審查，預定於2015/08/27可以拿到藥證；沒想到賽諾菲(Sanofi)和雷傑納隆(Regeneron)自願付出6740萬美元給美國FDA^[9]，將Alirocumab的審查期間從10個月縮短為6個月，有望在2015/07/24獲得第一張PCSK9抑制劑藥證。第三名的競爭者是輝瑞（Pfizer, PFE-US）開發的Bococizumab，預計在2017年才會上市；此外尚有許多其他同類產品正在進行臨床試驗，看來應不至於成為任何一方獨大的市場局面。市場預期這類PCSK9抑制劑的藥價大約會是每年4000〜5000美元^[9]，每年銷售營收大概是20〜30億美元；但是在公司尚未正式公布訂價之前，一切還是未定數。會不會出現像SOVALDI與HARVONI令人跌破眼鏡的天價？！就讓大家拭目以待吧！

 References:

[1].Fourth Quarter 2014 Earnings Release. (Feb. 3, 2015). Gilead. Retrieved from http://investors.gilead.com/phoenix.zhtml?c=69964&p=irol-earnings

[2].Caroline Humer. (Jan. 28, 2015). UPDATE 2-UnitedHealth backs Gilead’s Harvoni as preferred hepatitis C treatment. Reuters. Retrieved from http://www.reuters.com/article/2015/01/28/unitedhealth-gilead-hepatitisc-idUSL1N0V72OS20150128

[3].Raised cholesterol. (n.d.). WHO. Retrieved from http://www.who.int/gho/ncd/risk_factors/cholesterol_text/en/

[4].Cardiovascular disease. (n.d.). WHO. Retrieved from http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/

[5].Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. (2003). Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet., 34, 154-6.

[6].郭惠珍,簡穎秀. (Aug. 11, 2006). Homozygous familial hypercholesterolemia. Retrieved from http://www.genes-at-taiwan.com.tw/genehelp/database/disease/homozygous_familial_hypercholestrolemia.htm

[7].Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, et al. (2005). Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet., 37, 161-5.

[8].Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley Jr TH, et al. (2006). Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med., 354, 1264-72.

[9].Ishmael H. (Jan. 21, 2015). Pfizer Takes On With Amgen, Sanofi In PCSK9 Inhibitor Race. Bidness Etc. Retrieved from http://www.bidnessetc.com/32955-pfizer-takes-on-with-amgen-sanofi-in-pcsk9-inhibitor-race/