2014諾貝爾最佳藥品獎，得獎的是…

以現代醫學和藥理學之父蓋倫(Claude Galien)為名，有藥界諾貝爾獎之稱的美國蓋倫獎(Prix Galien USA)，2014年的得獎名單中眾所矚目的年度最佳藥品獎，由吉利德(Gilead Sciences)的明星新藥SOVALDI® (sofosbuvir)獲得^[1]。甫於2013/12/06取得美國FDA批准上市的SOVALDI，是史上第一個不需要合併干擾素就能有效治癒慢性C型肝炎的藥品，卻也因其昂貴的定價引起軒然大波，致使全球各界在慶幸C型肝炎得以根治的同時，卻又不得不繼續期盼更便宜的替代藥品上市。

C型肝炎

1970年代中期，研究人員發現約有30%的人在接受輸血之後，會發生急性肝炎；這種肝炎不同於當時已知的A型與B型肝炎，所以稱它是非A非B型肝炎。直到1989年，C型肝炎病毒(HCV)終於被分離出來，相關的檢驗也隨即開發用於血庫例行篩檢，從此人們不再因為輸血被傳染C型肝炎。但是，C型肝炎卻是所有肝炎中預後最差的：高達80%的急性C型肝炎病患會成為慢性肝炎，而其中的20%會逐漸惡化成肝硬化或併發肝癌。2014年世界衛生組織(WHO)的資料顯示^[2]，全球約有1.3〜1.5億人口罹患C型肝炎；美國約有320萬人，其中四分之一有肝硬化，而且每四位愛滋病患者就有一位合併慢性C型肝炎；根據2013年台大醫院的資料^[3]，台灣地區的慢性C型肝炎盛行率約3%；意即有超過60萬的國人罹患慢性C型肝炎！

C型肝炎病毒(HCV)

目前已知HCV有六種主要基因型，以第1至第4型最常見；最難治療的第1型在全球占46%，較易治療的第3型與第2型各占22%與13% ^[4]。由於C型肝炎的後果嚴重，早在HCV尚未被分離出來之前，醫界就嘗試以B型肝炎的藥物治療C型肝炎；其中效果最好的是干擾素(Interferon)。1989年，科學家發現人工合成的抗病毒劑利巴韋林(Ribavirin)對C型肝炎也有效；1998年美國批准Ribavirin合併干擾素使用於治療C型肝炎之後，這個處方一直是治療C型肝炎的主流。雖然Ribavirin合併干擾素對第2與第3型的治癒率可達80%，但是對第1型的治癒率僅有40% ^[5]。除此之外，Ribavirin與干擾素兩者都有很顯著的副作用；尤其是干擾素，超過50%的使用者會有發燒、頭痛、肌肉痠痛、疲倦等類感冒症狀；22〜31%的使用者會出現精神方面的異常，包括失眠、焦慮、情緒低落、甚至想自殺，此外還有許多其他副作用。然而，這種療法需時半年至一年，約有10〜15%的病患因副作用而無法完成治療^[3]；估計還有更多患者因擔心副作用而不想接受治療。

事實上，Ribavirin與干擾素的作用都不是直接針對HCV，效果當然不會太好；更因為全球慢性C型肝炎的病患中，最常見的就是難治的第1型，例如在美國有70%的患者是第1型，醫藥界多年來持續尋覓更好的解藥，直至2011年，能直接作用於HCV的藥品才終於問世。VICTRELIS® (boceprevir)與INCIVEK® (telaprevir)能直接抑制HCV的NS3/4A蛋白酶，阻斷HCV製造其必需的蛋白質，與傳統處方Ribavirin與干擾素併用，能將第1型慢性C型肝炎的治癒率提升至75%左右；即便藥物的副作用並未稍減，美國FDA還是很快地予以批准上市^[5]。然而，這類需併用干擾素的HCV蛋白酶抑制劑(Protease inhibitors)並未在市場上激起多少漣漪；萬眾期待的是當時已經進入人體試驗階段的HCV聚合酶抑制劑(Polymerase inhibitors)，因為這種口服新藥可直接阻斷HCV複製其RNA，不需併用干擾素也能治癒慢性C型肝炎！

2014諾貝爾最佳藥品獎 SOVALDI

第一個獲准上市的HCV聚合酶抑制劑就是SOVALDI® (sofosbuvir)；2013/12/06美國FDA核准SOVALDI合併Ribavirin使用於第2與第3型慢性C型肝炎，以及合併Ribavirin與干擾素治療第1與第4型慢性C型肝炎。SOVALDI是史上第一個不需併用干擾素也能治癒慢性C型肝炎的藥品；在臨床實驗中，第1與第2型慢性C型肝炎的治癒率高達九成；24周療程的SOVALDI+Ribavirin，對第3型也有八成的治癒率。然而在即將上市之前，吉利德公布了SOVALDI單顆售價為1千美元、12周療程要價8萬4千美元之後，立即讓全球各界一片譁然^[6]！

另一方面，2013/11/22美國FDA批准強生公司(Johnson & Johnson)旗下楊森製藥(Janssen)的HCV蛋白酶抑制劑新藥OLYSIO®(simeprevir)上市，與Ribavirin以及干擾素併用，治療第1型慢性C型肝炎。儘管以OLYSIO併用SOVALDI治療第1型慢性C型肝炎的臨床試驗尚未結束，美國FDA也還未批准這項合併用法，但是許多醫師在臨床試驗的期中報告發表之後^[7]，迫不及待地開立這項雞尾酒處方^[8]。但吉利德顯然並不滿意平白讓強生公司的OLYSIO分杯羹；2014/10/10美國FDA核准吉利德一項複方新藥HARVONI® (ledipasvir/sofosbuvir)上市，用於治療第1型慢性C型肝炎；Ledipasvir能抑制HCV重要的蛋白質NS5A，使HCV無法進行複製與組裝。在臨床實驗中，8周療程的HARVONI對第1型慢性C型肝炎的治癒率就高達94%，標準12周療程的HARVONI更有94〜99%的治癒率！新的HARVONI單顆定價為1125美元、12周療程的費用是94,500美元。

來勢洶洶的競爭對手─VIEKIRA PAK™ 

2014/12/19美國FDA批准亞培公司(AbbVie)的HCV雞尾酒複方藥VIEKIRA PAK™上市，用於治療第1型慢性C型肝炎；部分病患需早晚併服Ribavirin，所以一天需服4或6錠藥丸，比一天一顆HARVONI要麻煩一些。在包括部分難治病患的臨床試驗中，12周療程的VIEKIRA PAK對第1型慢性C型肝炎有91〜100%治癒率，並獲准使用於合併有愛滋病、肝硬化、或曾接受肝臟移植的病患。

12周療程的VIEKIRA PAK定價88,319美元，比HARVONI便宜12%。然而亞培公司顯然更樂意給大客戶折讓，因為就在兩天後，每年經手9千萬美國人14億張處方箋、全美最大的藥物供給管理公司快捷藥方宣布，自2015/01/01起，對第1型慢性C型肝炎客戶不給付吉利德的藥品，並且不限病情提供VIEKIRA PAK給所有第1型C肝客戶^[9]。由於VIEKIRA PAK只准許使用於第1型慢性C型肝炎，市場估計吉利德的市占率與收益並不會因此大幅下跌；但可以預期SOVALDI與VIEKIRA PAK在2015年全球各地仍有激烈的市場爭奪戰。

 References:
[1] Prix Galien USA 2014 Award winners. (2014). Retrieved from http://www.prix-galien-usa.com/en/blog/iCp14aiI
[2] Hepatitis C. (2014, April). Retrieved from http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/
[3] 楊宏志. (2013, Jan.). C型肝炎藥物治療. Retrieved from http://health.ntuh.gov.tw/health/new/6127.htm
[4] Gower E, Estes C, Blach S, Razavi-Shearer K, Razavi H. (2014). Global epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol., 61, S45-S57.
[5] 美國FDA通過C型肝炎新藥boceprevir (Victrelis)及telaprevir (Incivek)之上市申請. (n.d.). Retrieved from http://www.hbmsp.sipa.gov.tw:9090/itri/tw/images/NewsList1000926_06.htm
[6] Silverman E. (2013, Nov. 11). Will The New Hepatitis C Drugs Trigger A Battle Over Cost? Forbes. Retrieved from http://www.forbes.com/sites/edsilverman/2013/11/11/will-the-new-hepatitis-c-drugs-trigger-a-battle-over-cost/
[7] A SPECIAL MEETING REVIEW EDITION: Advances in the Treatment of Hepatitis C Virus Infection from The Liver Meeting 2013: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. November 1-5, 2013. (2014). Gastroenterology & Hepatology, 10(1 Suppl 1), 1–19.
[8] Sovaldi/Olysio Combo Cures 94% of Those With Liver Disease. (2014, April 23). HEP NEWS. Retrieved from http://www.hepmag.com/articles/Olysio_Sovaldi_2501_25501.shtml
[9] Liss S. (2014, Dec. 21). Express Scripts to drop hepatitis C drug Sovaldi, offer competing Viekira Pak. St. Louis Post-Dispatch. Retrieved from http://www.stltoday.com/business/local/express-scripts-to-drop-hepatitis-c-drug-sovaldi-offer-competing/article_7363d48e-a79e-5bda-8198-3090c17876d5.html