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產業
40年前，一個年輕的科學家開創了基因工程（Genentech），一個年輕的投資人發現了它的價值。他們合夥創立的這家生物技術公司在4年內從40萬美元增長至3億美元，隨後統治生物製藥行業40年，市值從3億美元成長至500億美元。
這40年中，生物技術投資人苦苦尋覓，下一個基因工程在哪裡？40年成長100萬倍的傳奇在哪裡？現在他們似乎找到了些什麼，20億美元資金前仆後繼，生物技術融資記錄被一次次刷新，臨床結果即將揭曉。
兩代人物、兩個技術、兩個公司，一個已經開花結果，另一個才剛剛萌芽。他們的共同點是—都誕生在美國，不是歐洲，也不是日本。為何美國的生物技術如此繁榮？
上篇
Herbert Boyer出生在賓夕法尼亞州西部的小鎮，父親和祖父都是當地的鐵路工人，由於祖父去世得早，父親為了維持生計13歲便輟學打工，母親上過高中。Boyer小時候非常喜歡足球、籃球、棒球，因為足球、棒球教練同時也教科學和數學，這激發了Boyer對科學的興趣。
Boyer高中畢業後進入聖文森特學院，開始學習醫學預科課程。很快他發現自己不想當醫生，而是想做科學研究，於是讀了賓夕法尼亞大學的研究生。1959年，24歲的Boyer結婚了，妻子是高中時認識的Marigrace Hensler，Hensler 畢業後便去Mellon Research Laboratories工作，Boyer在妻子工資的幫助下繼續讀研究所，1963年獲得PhD。
此時Boyer對細菌DNA產生了興趣，他決定去耶魯大學，在Edward A. Adelberg的實驗室繼續研究。這期間Boyer主要研究細菌質粒和限制酶，他認為限制酶可能成為非常有用的基因工程工具。1966年Boyer成為了加州大學舊金山分校的助理教授，研究蛋白質如何識別特定的DNA序列。
1972年，Boyer在大腸桿菌中發現了一種限制酶，也就是後來著名的限制性核酸內切酶EcoRI。EcoRI能專一識別GAATTC序列，並在G和A之間切開產生黏性末端。在隨後的一次學術交流會上，Boyer認識了比他大一歲的Stanley Norman Cohen，Cohen當時正在研究細菌質粒。
1973年，Boyer與Cohen的合作開花結果，他們的論文在美國科學院院報上發表，利用Boyer發現的限制性核酸內切酶EcoRI，成功在Cohen分離的質粒pSC101上實現基因重組，並且表達出相應的生物學功能，這篇論文宣告基因工程的誕生。
Boyer和Cohen的基因工程技術傳到了資本界，但是大部分投資人偏謹慎，認為這項技術產生利潤至少是十年以後。1976年1月，一個20多歲的年輕人撥通了Boyer的電話，他就是投資天才Robert A. Swanson
Boyer起初並沒有在意，只答應給Swanson十分鐘的時間，但這場會議最終遠遠超過十分鐘，兩人足足聊了3個小時，結論非常簡單，創立Genentech，Swanson出任CEO。
Swanson畢業於麻省理工學院，主修化學和管理，畢業後在紐約城市銀行（現為花旗銀行）工作了四年，隨後跳槽到Kleiner & Perkins做秘書兼會計。當時Kleiner & Perkins剛剛成立，還不是後來享譽全球的凱鵬華盈（Kleiner Perkins Caufield & Byers, KPCB），當時合夥人也只有兩個。
Swanson大學畢業沒幾年，拿得出手的只有2.6萬美元，只好回去找他前老闆Thomas Perkins要錢。Perkins是KPCB的創始人之一，人稱矽谷之父，最終答應投資10萬美元作為Genentech的啟動資金，獲得Genentech 25%的股份。
Boyer和Genentech通過基因工程技術，1977年用大腸桿菌生產出生長抑素，1978年用大腸桿菌生產出人胰島素。這時候傻瓜都能看出基因工程的巨大應用潛力了。1980年10月，Genentech在NASDAQ上IPO，股價1小時內從$35上漲至$ 88，公司市值達到3億美元。
1982年，Eli Lilly從Genentech引進人胰島素，這款產品即著名的優泌林(HumuIin)。用類似的方法，Genentech做出了一系列蛋白質和單抗，諸如阿替普酶、生長激素、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、雷珠單抗等。
1980年諾貝爾化學獎頒給了Paul Berg、WalterGilbert和Frederick Sanger。Walter Gilbert和Frederick Sanger獲獎是因為發現了基因測序方法，Paul Berg獲獎則是因為首次實現不同種DNA的重組，而首次將基因工程全程走通的Boyer和Cohen與諾獎失之交臂。
2009年，Roche以470億美元的價格收購Genentech，這或許是Big Pharma併購潮中最成功的一案。Roche收購Genentech並沒有進行常見的拆分重組，而是保持Genentech獨立運營，為Roche這艘製藥界的航母提供源源不斷的動力。
中篇
故事開始於2006年，Shinya Yamanaka以逆轉錄酶病毒為載體，將四個轉錄因子（Oct3/4、Sox2、c-Myc、Klf4）導入小鼠的成纖維細胞，成功誘導出乾細胞，即誘導多能幹細胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）。Shinya Yamanaka因此獲得了2012年諾貝爾生理或醫學獎。
Shinya Yamanaka的方法是有缺陷的，轉基因過程中可能產生意外突變，這意味著很難實際應用於人體。哈佛大學的年輕科學家Derrick Rossi試圖解決這個問題，他用mRNA代替DNA誘導幹細胞，因為RNA不影響基因組，不會有致癌風險。最終他發明了RNA誘導的多能幹細胞（RNA-induced pluripotent stem cells, RiPSCs），被評為2010年十大醫學突破。
Rossi有個叫Tim Springer的同事，他既有人脈又有商業頭腦，之前創立了LeukoSite，成功開發出阿崙單抗和硼替佐米，1999年被Millennium Pharmaceuticals （現屬Takeda）以6.35億美元的價格收購。
Springer把Rossi推薦給了Robert Langer—醫藥界的愛迪生。Langer在43歲時便成為美國科學院、工程院、醫學院三院院士，發表論文數量和專利數量都早已突破1000，他創立了25家生物技術公司，著名的Polaris Venture投資了其中17家。
Langer是很忙的，每天的日程排三頁紙，據說上一趟廁所發7封郵件。有句話說得好，如果你想在波士頓創立生物技術公司，你得去找Bob Langer。在Springer的引薦下，Langer答應給他們2個小時。
真正吸引Langer的並不是Rossi發明的干細胞技術，Langer感興趣的是Rossi怎麼把mRNA弄進細胞，然後表達出相應的蛋白質，這與基因工程有異曲同工之妙。
Rossi並不是第一個把mRNA弄進細胞的人，早在1990年便有科學家曾往小鼠或大鼠體內註射mRNA，雖然產生了少量蛋白質，但效應轉瞬即逝，不適合成藥。外源性RNA會激活天然免疫系統，產生顯著的細胞毒性。細胞正是依靠天然免疫系統，識別外源RNA，從而抵抗RNA病毒的入侵。
Rossi將RNA中的尿嘧啶、胞嘧啶替換為假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶，修飾後的RNA更像是細胞內源性物質，從而克服天然免疫應答（現在用的方法並不是這個，已經發展到第六代）。有意思的是這種RNA修飾方法並不是Rossi首創，真正的發明人是賓夕法尼亞大學的Katalin Karikó和Drew Weissman。
經Langer點撥後，mRNA技術的前景豁然開朗。3天后，Rossi做了另一場報告，這次他面對的是知名風投Flagship Ventures。
Noubar Afeyan是Flagship Ventures的創始人兼CEO，Genentech成立時他還在上學，幾十年裡他一直在尋找下一個革命性技術。基因療法、反義療法、RNA干擾，一個個被業內稱為”breakthrough”，最終都未能給行業帶來根本性的變革。
Afeyan聽了Rossi的報告後，意見與Langer一樣，幹細胞不算什麼，mRNA表達技術才是天大的機會。
在Flagship Ventures的支持下，Moderna Therapeutics（名字取義Modified RNA）於2011年成立了。之後4年，Moderna風平浪靜，直到2015年1月融資4.5億美元，創造了生物技術融資最高紀錄，銀行存款達到8億美元。2011-2015年間，Moderna通過股權融資了6.25億美元，通過其他非稀釋性途徑獲得了3.25億美元。
除了蜂擁而上的投資人送錢，還有各大跨國製藥集團，AstraZeneca、Merck、Alexion Pharmaceuticals、VertexPharmaceuticals紛紛上門。依托獨特的mRNA技術平台，Moderna建立起自己的生態系統，數十個研究項目全面展開，Onkaido、Elpidera、Valera、Caperna等子公司陸續成立。
Moderna近日開展了新一輪融資，高達6億美元，再次刷新紀錄。Moderna還沒有IPO打算，或許未來還有一輪更大規模的融資。
Moderna目前已經有兩個項目進入臨床研究，其中mRNA 1440是一種mRNA疫苗，已在200多例健康受試者身上測試。2016年7月，AstraZeneca與Moderna Therapeutics在德國遞交AZD8601的臨床申請，這是他們合作開發的第一個項目。AZD8601可在細胞內翻譯成VEGF-A蛋白，從而發揮治療作用。
下篇
Genentech和Moderna的起點都是一篇論文，全球每年發表論文220萬篇，41萬篇來自美國、40萬篇來自中國，從數量上來說，中國已與美國不相上下，中國學者也頻繁現身Nature 、Science、Cell、PNAS等國際知名刊物，但在生物技術行業，將論文轉化為生物技術公司的極少，將論文轉化為技術平台的，我印像裡中國還從來沒有過。
榜樣的力量是非常強大的，或者稱之為思想與文化的傳承。Genentech催生了一大批的風險投資，這些風險投資又將一大片科學家從象牙塔拉進了工廠。Afeyan一天之內決定投資Moderna，果敢堅決，是因為他在求學時代親眼見證了Genentech的騰飛。
“發表論文—成立公司—早期研究—IPO—後期開發—被收購”，Genentech走過的這條路被後來無數的生物技術公司重複。Genentech走通了而且非常成功，後來走這條路的公司有成功也有失敗，但總體看來成功的機率不低，於是許多人都願意踏上這條冒險之路。
社會需要第一個吃螃蟹的人，行業需要一個成功的典範。中國新藥研發史上有兩個影響力極大的新藥，第一個是青蒿素，第二個是埃克替尼。青蒿素是計劃經濟時代的產物，已經不適用於現代，我們總不能開倒車搞舉國體制。
貝達藥業和埃克替尼值得深入討論，作為中國第一個小分子靶向抗癌藥，中國將貝達藥業樹立為藥物創新的典型。事實上貝達藥業也起到了榜樣的作用，帶領中國數十家製藥公司開發了50多個替尼，如果算上未申報臨床的，這個數字會更加恐怖。影響遠不止如此，你還可以看到數不清的格列汀、格列淨……
埃克替尼是一個典型的me-too藥物，me-too這種研發模式在外國曾經非常火熱，但在高通量篩選技術出來以後，藥物的篩選規模不斷擴大，first-in-class一般就是best-in-class，如果不能研發出me-better，me-too研發的意義就大打折扣了，這種模式不像以前那樣受人青睞。
中國製藥公司這兩年應該意識到，貝達的me-too模式是不容易複製的，實際上貝達自己也未能複制出第二個埃克替尼。未來的路仍然是要做創新，而且從頭做創新，做first-in-class，這條路中國沒人走過。
前面討論傳承的力量，而傳承創新的思想終究要靠人才。中國近年通過千人計劃引進了很多人才，研發力量大大加強，但這還遠遠不夠，中國尤其缺一種人才—文武兼備。
在Moderna這個案例中，最初的技術發明人是Katalin Karikó和Drew Weissman，他們申請了專利並且創立了RNARx公司，政府給了他們90萬美元的資助（中國也差不多是這種資助水平），但是他們的技術差點被埋沒。
Derrick Rossi本人最初的重心放在幹細胞上，也沒有意識到mRNA技術的重大潛力，但是他足夠幸運，見到了Robert Langer，見到了Noubar Afeyan。Langer和Afeyan都是跨行業天才，一篇普通的論文，經他們腦子一轉，就是天大的商機。
生物技術是一個非常專業的領域，一般科學家只能做到精通某一項，會做實驗還會做生意的人才極少。這種人才美國不止一個，至少有兩個，實際上可能成百上千。冒險的精神、創新的文化塑造了一代又一代的美國人。
美國的生物技術公司一般都免不了登陸NASDAQ，III期臨床的耗資巨大而且風險不小，IPO後可以籌集足夠多的研發資金，將風險分散給社會，反過來也將創新的收益回饋給社會。
Moderna雖然手上有10億美元的現金，比一般的生物技術公司都有錢，暫時沒有IPO的打算，但終有一天它會去NASDAQ，因為它有數十個項目。如果這十個項目都上III期臨床，10億美元就完全不夠燒。
NASDAQ寬鬆的加入制度為新藥研發提供了資本保障，有效避免了真正有價值的項目因為資金問題夭折。看看中國的貝達藥業，至今還沒有登陸A股，中國迫切需要一個合適的資本市場來支持新藥研發。
但現階段讓生物技術公司上A股是非常不合適的，中國的資本市場太不成熟，投資者又以散戶為主，難以駕馭高風險的新藥研發。新藥研發的成功與失敗也就是一夜間的事情，弄不好就會把股市變成全民參與的大賭場。
總結來說，美國生物技術繁榮的關鍵在於傳承、人才和資本，其中資本是最容易解決的，只要有錢有製度，總有一天能學會。傳承和人才則是難題，因為能傳承，所以有人才，因為有人才，所以能傳承。
《雪球》授權轉載
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